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【中国科学报】“傲娇”的核糖体:不是所有mRNA我都看得上

2019-05-09 中国科学报 程唯珈
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  一直以来,核糖体被视为生产蛋白质的机器,对来自上游的细胞内mRNA一律“来者不拒”“照单全收”。然而事实果真如此吗?

  近日,澳门赌场微生物研究所研究员周旭宇与澳门赌场院士高福团队合作,发现核糖体合成在选择性调控调节性T细胞以及常规T细胞活化状态过程中发挥重要作用,这将为调节性T细胞应用于自身免疫性疾病、癌症治疗、感染性疾病等提供新的治疗策略。该研究日前发表在《细胞—通讯》上。

  决策免疫的“刹车系统”

  调节性T细胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群,对维持机体免疫系统的稳态平衡至关重要。

  “从免疫学角度看,假如我们把免疫系统看成一辆车的话,常规T细胞就像油门,调节性T细胞则起到刹车的作用。如果没有刹车,车就会到处乱跑,危害极大。但是在某些特殊条件下,如肿瘤环境中,刹车踩得太死,又会阻碍正常的免疫应答。”论文通讯作者周旭宇告诉《中国科学报》。

  他介绍,调节性T细胞依据其活化状态可以分为静息状态的cTreg和活化状态的eTreg两个亚群, TCR信号的激活对cTreg到eTreg的转化是必需的。针对调节性T细胞的转录组学和蛋白质组学的联合分析结果,已证实蛋白质和mRNA之间表达的相关性并不强,但目前在转录后层面对调节性T细胞活化状态的调控机制,人们还知之甚少。

  作为核糖体生物发生因子之一,核仁复合孔相关蛋白4(Noc4L)对哺乳动物核糖体小亚基的合成非常重要,且Noc4L在小鼠的淋巴组织中有很高的表达水平。

  那么,Noc4L是否会在免疫系统特别是调节性T细胞中发挥作用?它又将会发生怎样的作用?人们期待着答案。

  意料之中与意料之外

  带着一连串的问题,周旭宇与高福团队展开了合作。“我们拥有能够做条件性T细胞特异性敲除的Cre系统,高院士拥有Noc4L floxed敲除小鼠模型,正好可以合作研究。”他说。

  说到实验的发现,周旭宇用“意料之中”和“意料之外”两个词形容。

  首先,研究人员利用不同条件性敲除小鼠模型在调节性T细胞中选择性地敲除Noc4L。正如周旭宇所预料的,敲除后的老鼠发生了严重的自身免疫性疾病。

  “敲除了Noc4L,小鼠的免疫系统就像没有了调节性T细胞一样,肆无忌惮地攻击它们的身体脏器,就像一辆完全失控的车,到处乱撞,造成了严重的机体损伤。”他说。

  然而与最初猜想不一样的是,他们在实验过程中发现,被视为调节性T细胞最关键的转录因子Foxp3并没有明显地与Noc4L相互作用。那么,Noc4L是如何影响调节性T细胞的呢?

  研究人员决心从Noc4L的“下游产品”——核糖体及蛋白质的翻译表达中找寻线索。

  “细胞并没有死亡,我们在敲除小鼠里还能够看到调节性T细胞,在某些系统里数量甚至有升高,只是无法发挥功能。”周旭宇说。

  实验发现,Noc4L缺失并不影响调节性T细胞整体蛋白质的表达水平,而是会选择性地调控与调节性T细胞活化相关的基因mRNAs的翻译。此外,尽管Noc4L的缺失会造成活化状态的调节性T细胞上调表达p53蛋白,但同时敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎症表型以及Treg细胞的活化状态。

  最终,团队通过运用缺失Noc4L的T细胞研究分析发现,核糖体浓度的降低是造成Noc4L缺陷T细胞丧失活化能力的主要原因。

  未解的谜题

  “人们都认为核糖体是生产蛋白质的专属‘机器’,如此看来,该‘机器’的操作系统远比想象的复杂。”论文第一作者、澳门赌场微生物所博士朱雪平告诉《中国科学报》。

  朱雪平介绍,无论是核糖体的质量还是数量,可能对不同的细胞亚群都有特殊的调控作用。对于上游的mRNA,并非都能被翻译成蛋白质,这种特殊的选择性是该工作的一大亮点。

  然而,为什么核糖体会对不同的mRNA拥有不同的反应,还是个未解的谜题。

  “目前科学家大致有两个理论。一种是质的差别,认为不同细胞的核糖体本身各异。由于各种核糖体的组分加上修饰不同,因而控制不同的功能;另一种是量的差别,核糖体对于不同的mRNA具有不同的‘亲和力’,有的与核糖体有‘眼缘’,便优先被合成蛋白。有的‘感情生疏’,需要大量核糖体合成时才能翻译。”周旭宇说,未来团队将就此问题进行深入研究。

  (原载于《中国科学报》 2019-05-09 第4版 综合)
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